فصل تجارت - پژوهشگران در یک کارآزمایی جدید با استفاده از تکنیک خاموشکردن ژن بیماریزا (ASO)، موفق شدند فرکانس تشنجها را در دو کودک مبتلا به صرع نادر SCN2A تا 90 درصد کاهش داده و مهارتهای حرکتی و رفتاری آنان را بهبود بخشند.
انسفالوپاتی صرعی و رشدی مرتبط با ژن SCN2A یا بهاختصار DEE، نوعی نادر و شدید از صرع کودکان و یکی از علتهای شایع اوتیسم تکژنی است. اوتیسم تکژنی به مواردی گفته میشود که بروز بیماری با تغییر در یک ژن مشخص ارتباط دارد. ژن SCN2A دستور ساخت بخشی از یک کانال سدیمی را در سلولهای عصبی فراهم میکند. این کانال جریان یونهای سدیم به درون نورونها را کنترل میکند و در تنظیم فعالیت الکتریکی مغز نقش دارد. جهش در این ژن میتواند تحریکپذیری مغز را بهصورت غیرطبیعی افزایش دهد و زمینهساز حملات کنترلنشده صرع شود.
مشکلات این بیماران تنها به تشنج محدود نیست و ممکن است تأخیرهای رشدی، اوتیسم، اختلالات حرکتی و مشکلات گوارشی را نیز در بر بگیرد. بیشتر جهشهای عامل این بیماری «نوپدید» هستند؛ یعنی از پدر یا مادر به ارث نرسیدهاند و بهطور خودبهخودی ایجاد شدهاند. داروهای متداول ضدتشنج نیز در بسیاری از موارد اثربخشی کافی ندارند. افزون بر این، چنین داروهایی معمولاً نشانههای بیماری را هدف قرار میدهند و نمیتوانند علت ژنتیکی اصلی آن را برطرف کنند. ازاینرو، یافتن روشی که مستقیماً فعالیت نسخه جهشیافته ژن را کنترل کند، میتواند برای کاهش حملات و بهبود دیگر مشکلات بیماران اهمیت زیادی داشته باشد.
در همین زمینه، یک گروه بینالمللی از محققان به سرپرستی پژوهشگران دانشگاه کالیفرنیا سندیگو و مؤسسه پزشکی ژنومی ریدی چلدرنز، درمانی متناسب با جهش اختصاصی SCN2A در دو کودک را طراحی و بررسی کردند. این تحقیق به زبان ساده، امکان خاموشکردن انتخابی نسخه بیماریزای ژن را با درمانی شخصیسازیشده بررسی کرد.
هر انسان از هر ژن دو نسخه دارد و جهشهای SCN2A در این بیماران تنها یکی از دو نسخه ژن را درگیر کرده بود. پژوهشگران قطعات کوتاه و مصنوعی از مواد ژنتیکی به نام «الیگونوکلئوتیدهای آنتیسنس انتخابکننده آلل» یا ASO ساختند. این قطعات برای هر بیمار بهگونهای طراحی شدند که نواحی بیضرر کنار جهش بیماریزای همان کودک را شناسایی کنند. ASOها با تغییر نحوه بیان ژن، بر پروتئینهای ساختهشده اثر میگذارند. پژوهشگران این ترکیبات را در شرایط بیهوشی مستقیماً به مایع نخاعی تزریق کردند تا نسخه جهشیافته ژن خاموش شود، درحالیکه نسخه سالم بتواند به فعالیت طبیعی خود ادامه دهد.
این درمان در دو کارآزمایی بالینی جداگانه از نوع «یکنفره» یا n-of-1 انجام شد. کودکان در آغاز مطالعه 9 و 14 سال داشتند و هر بیمار معیار مقایسه خودش بود، یعنی وضعیت او پیش و پس از دریافت درمان بررسی شد. تزریقها طی دورهای دوساله، هر دو تا سه ماه یکبار تکرار شدند. محققان تعداد تشنجها، میزان مصرف داروهای ضدتشنج و مجموعهای از شاخصهای رشدی و رفتاری را ثبت کردند. آنان همچنین آزمایشهای معمول، نوار قلب و نوار مغزی را برای ارزیابی ایمنی و ثبات وضعیت بیماران زیر نظر گرفتند.
پس از دو سال، تعداد تشنجهای بیمار 9 ساله که تقریباً هر روز دچار حمله میشد، 26 درصد کاهش یافت. در بیمار 14 ساله نیز فراوانی تشنجها 90 درصد کمتر شد و او در نهایت دورههایی از روزهای بدون تشنج را تجربه کرد. هر دو بیمار توانستند مصرف بعضی از داروهای ضدتشنج خود را کاهش دهند یا برخی از آنها را کنار بگذارند. هیچ عارضه جانبی جدی یا رویداد نامطلوب مرتبط با ASO نیز گزارش نشد و نتایج آزمایشهای معمول، نوار قلب و نوار مغزی آنان نیز پایدار باقی ماند.
البته بهبودها فقط به کنترل تشنج محدود نبود. هر دو کودک در مهارتهای زبانی و حرکتی، پردازش حسی و رفتارهای سازگارانه پیشرفت نشان دادند و رفتارهای مرتبط با اوتیسم در آنان کمتر شد. بیمار بزرگتر در 15 سالگی برای نخستینبار توانست بدون کمک راه برود. مشکلات مزمن گوارشی او نیز بهبود یافت و نیازش به داروهای مربوط به این مشکلات کاهش پیدا کرد. به گفته محققان، مشاهده تغییر در حوزههای مختلف نشان میدهد که هدفگرفتن ریشه ژنتیکی بیماری میتواند به بهبودهای قابلاندازهگیری منجر شود.
بااینحال، این روش، کد ژنتیکی اصلی بیمار را بهطور دائمی تغییر نمیدهد و تنها بر بیان ژن اثر میگذارد، بنابراین درمان باید در فاصلههای زمانی منظم تکرار شود. در جریان مطالعه، توانایی راهرفتن مستقل بیمار بزرگتر پیش از دریافت نوبت بعدی درمان رو به کاهش گذاشت. پژوهشگران با تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا، فاصله میان نوبتهای درمان را تنظیم کردند و پس از این تغییر، او توانست به راهرفتن مستقل ادامه دهد. این موضوع نشان میدهد که حتی برنامه زمانی تزریق نیز ممکن است لازم باشد متناسب با پاسخ هر بیمار تنظیم شود.
مجریان این تحقیق که نتایج آن در نشریه Nature Medicine منتشر شده، اشاره کردهاند که این درمان هنوز در مرحله تحقیقاتی است و مطالعه نیز تنها روی دو بیمار انجام شده است. بنابراین یافتهها بهتنهایی برای نتیجهگیری درباره همه بیماران دارای جهش SCN2A کافی نیستند. با وجود این، دو کارآزمایی یکنفره الگویی ارائه میکنند که ممکن است به تبدیل درمانهای ویژه یک فرد به روشهایی برای گروههای بزرگتر دارای زمینه ژنتیکی مشابه کمک کند. چنین رویکردی همچنین میتواند روند ساخت درمان برای دیگر بیماریهای عصبی و غیرعصبی ناشی از جهش در یک ژن را سرعت ببخشد.